MTHFR-Gen

Das MTHFR-Gen (Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase) kodiert für das gleichnamige Enzym MTHFR, das eine zentrale Rolle im Folatstoffwechsel und damit in der Umwandlung von inaktiver Folsäure in ihre bioaktive Form spielt. Das Gen ist auf Chromosom 1 am Locus p36.22 (kurzer Arm des Chromosoms) lokalisiert und umfasst etwa 20.000 Basenpaare. Das MTHFR-Enzym ist ein FAD-abhängiges Reduktase-Enzym und benötigt FAD (Flavin-Adenin-Dinukleotid) als prosthetische Gruppe sowie NADPH als Elektronendonator, um seine katalytische Funktion erfüllen zu können.

Folsäure, wie sie in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln enthalten ist, liegt in einer oxidierten, biologisch inaktiven Form vor. Nach der intestinalen Aufnahme wird sie in mehreren Schritten enzymatisch umgewandelt, unter anderem in 5,10-Methylen-Tetrahydrofolat (5,10-Methylene-THF), eine zentrale Zwischenform im Folatstoffwechsel. Die Funktion des MTHFR-Enzyms besteht darin, 5,10-Methylene-THF unter Verbrauch von NADPH zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) zu reduzieren. Diese Form ist die einzige biologisch aktive Folatform, die zur Remethylierung von Homocystein zu Methionin verwendet werden kann. Die Umwandlung beginnt nach der Aufnahme über den Dünndarm, wobei Folsäure durch spezifische Transporter wie den Protonen-Coupled Folate Transporter (PCFT) ins Blut und weiter in die Leber gelangt. Dort erfolgt die erste Reduktion durch das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR), bei der unter Verbrauch von NADPH aus Folsäure zunächst Dihydrofolat (DHF) gebildet wird. In einem zweiten Schritt reduziert dasselbe Enzym DHF ebenfalls NADPH-abhängig zu Tetrahydrofolat (THF). THF dient als funktioneller Träger für C1-Gruppen in Form verschiedener Derivate. Für die Umwandlung zu 5-MTHF muss es zunächst in 5,10-Methylen-THF überführt werden. Dies geschieht durch die serinabhängige Reaktion mit dem Enzym Serin-Hydroxymethyltransferase (SHMT), bei der gleichzeitig Glycin entsteht. Cofaktor dieser Reaktion ist Pyridoxalphosphat (PLP), die aktive Form des Vitamins B6. Das so gebildete 5,10-Methylen-THF ist ein zentraler Metabolit im Folatstoffwechsel, da es sowohl für die DNA-Synthese als auch als Vorstufe für 5-MTHF dient. Der entscheidende Schritt zur Aktivierung der Folsäure erfolgt durch das Enzym Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), da es Elektronen aus NADPH überträgt, um 5,10-Methylen-THF in 5-Methyltetrahydrofolat zu reduzieren. Dabei wird ein Hydridion vom NADPH auf die Methylen-Brücke des Substrats übertragen. Der Flavin-Cofaktor FAD vermittelt diesen Elektronentransfer, wodurch die Doppelbindung in der Methylen-Brücke reduziert und eine stabile Methylgruppe am N5-Atom des Folatmoleküls entsteht. Diese Reduktion ist irreversibel und stellt den finalen Aktivierungsschritt im Folsäurestoffwechsel dar. Das entstandene 5-MTHF ist die wichtigste biologisch aktive Form von Folat im Körper. Es wird in das Blutplasma abgegeben, kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und steht dem Körper in allen Geweben für Methylierungsreaktionen zur Verfügung.

Ist die Aktivität des MTHFR-Enzyms eingeschränkt, etwa durch genetische Polymorphismen, oxidativen Stress oder einen Mangel an FAD, kann die Umwandlung von Folsäure zu 5-MTHF nicht in ausreichendem Maß erfolgen. In diesem Fall kann Folsäure trotz guter Versorgung nicht wirksam genutzt werden, was zu einem funktionellen Mangel an bioaktivem Folat führt. Die Folge ist eine unzureichende Remethylierung von Homocystein, ein Rückgang des SAM-Spiegels und eine gestörte Methylierungsleistung auf zellulärer Ebene. Dies kann Auswirkungen auf die Genregulation, die Neurotransmitterproduktion, die Zellteilung sowie die Gefäß- und Nervenfunktion haben.

Relevante Genvarianten

Damit Folsäure im Körper in ihre biologisch aktive Form 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) umgewandelt werden kann, braucht es eine funktionierende Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase, das Enzym, das vom MTHFR-Gen codiert wird. Die Aktivität der MTHFR hängt maßgeblich von der genetischen Struktur des gleichnamigen Gens ab. Zwei genetische Varianten, die dabei besonders gut untersucht sind, sind die Einzelnukleotid-Polymorphismen rs1801133 und rs1801131. Beide beeinflussen die Stabilität und Aktivität des MTHFR-Enzyms, da sie jeweils zu einem Austausch von Aminosäuren führen, der die Enzymstruktur verändert und damit dessen Umwandlungskapazität für Folsäure reduziert.

Im Rahmen der Genanalysen von NovoMedic kann anhand der Kombination dieser beiden Genvarianten die individuelle Fähigkeit zur Umwandlung von Folsäure zu 5-MTHF abgeschätzt werden. Dabei ergeben sich unterschiedliche Genotypkombinationen, die mit klar definierten Aktivitätsniveaus der MTHFR korrelieren. Personen mit der Kombination G/G bei rs1801133 und T/T bei rs1801131 tragen die ursprünglichen Referenzformen beider Genorte. Diese Variante kommt bei etwa 14 % der Bevölkerung vor und geht mit einer vollständigen MTHFR-Aktivität von 100 % einher. Die Umwandlung von Folsäure zu 5-MTHF funktioniert bei diesen Personen effizient, sofern ausreichend Cofaktoren wie Vitamin B2 zur Verfügung stehen. Etwa 25 % der Menschen tragen die Kombination G/G bei rs1801133 und G/T oder T/G bei rs1801131. Diese genetische Konstellation ist mit einer leichten Reduktion der Umwandlungskapazität auf rund 83 % verbunden. Zwar besteht in der Regel kein klinisch relevanter Mangel, dennoch kann bei erhöhtem Bedarf, etwa in der Schwangerschaft oder bei oxidativem Stress, eine gezielte Zufuhr von aktivem Folat sinnvoll sein. Bei etwa 21 % der Bevölkerung liegt der Genotyp G/A oder A/G bei rs1801133 in Kombination mit T/T bei rs1801131 vor. Diese Kombination ist bereits mit einer reduzierten Enzymaktivität von etwa 66 % verbunden. Die Umwandlung synthetischer Folsäure in ihre aktive Form ist dadurch deutlich eingeschränkt, was das Risiko für einen funktionellen Folatmangel erhöht. Rund 20 % der Bevölkerung tragen die sogenannte Compound-Heterozygotie, also G/A oder A/G bei rs1801133 und G/T oder T/G bei rs1801131. In diesen Fällen ist die Aktivität der MTHFR auf nur noch etwa 48 % reduziert. Die Enzymfunktion ist bei beiden Genorten beeinträchtigt, wodurch sich die Fähigkeit zur Umwandlung von Folsäure zu 5-MTHF deutlich verschlechtert. Eine direkte Supplementierung mit 5-MTHF wird in diesen Fällen klar empfohlen, um die Homocysteinregulation und die Methylierungsvorgänge im Körper zu stabilisieren. Eine weitere Variante, die bei etwa 9 % der Bevölkerung auftritt, ist G/G bei rs1801133 und G/G bei rs1801131. Auch hier ist die Aktivität des Enzyms signifikant reduziert auf etwa 61 % der ursprünglichen Funktion. Unter Alltagsbedingungen kann das zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von aktivem Folat führen, was sich insbesondere bei gleichzeitigem erhöhtem Bedarf oder Belastung negativ auf die Stoffwechsellage auswirkt. Die genetisch kritischste Konstellation betrifft Personen mit dem Genotyp A/A bei rs1801133 und T/T bei rs1801131. Eine Kombination, die bei etwa 11 % der Bevölkerung vorkommt. In diesen Fällen ist die Aktivität der MTHFR drastisch auf nur noch 25 % reduziert. Die Umwandlung von Folsäure zu 5-MTHF ist stark eingeschränkt, wodurch ein funktioneller Folatmangel selbst bei ausreichender Folsäurezufuhr entstehen kann. Diese Personen haben ein deutlich erhöhtes Risiko für eine chronisch gestörte Methylierungsleistung, erhöhte Homocysteinspiegel und potenziell damit assoziierte Folgeerkrankungen wie Herz-Kreislauf-Probleme, Erschöpfungszustände, neurologische Symptome oder auch epigenetische Dysbalancen.